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        <journal-title>Actualización en la Práctica Ambulatoria</journal-title>
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        <article-title id="article-title-9f0bf0dddf214f7eb3307cbe02d99f89">
          <bold id="strong-1">Recomendación rápida sobre el uso de antihipertensivos IECA/ARA II en pacientes con riesgo o documentación de COVID-19</bold>
        </article-title>
        <subtitle>Rapid recommendation on the use of ACEI/ARA antihypertensives in patients at risk or with documented COVID-19</subtitle>
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          <institution>Carrera de Medicina, Instituto Universitario Hospital Italiano</institution>
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        <season>Abr-Jun</season>
        <year>2020</year>
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      <volume>23</volume>
      <issue>2</issue>
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        <copyright-year>2020</copyright-year>
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      <abstract id="abstract-203d6d2691e6">
        <title id="abstract-title-5263d4ce4389">Resumen</title>
        <p id="paragraph-8c253783c5fa">Ciertos hallazgos preclínicos generaron preocupación en la comunidad científica y en la población general sobre el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), y los posibles desenlaces adversos asociados con relación a la infección por el nuevo Coronavirus (SARS-Cov-2). Por este motivo, nos planteamos como objetivo proveer de recomendaciones dinámicas (<italic id="e-e23a9cdbdb25">living recommendations</italic>) para el tratamiento con fármacos IECA o ARA II en pacientes con riesgo o documentación de infección por SARS-CoV-2 (en todo su espectro de gravedad). Se utilizó como metodología la adaptación/adopción de guías de práctica clínica bajo el enfoque GRADE, actualizando la evidencia al 7 de abril de 2020 mediante búsquedas en múltiples bases de datos y consultando a un panel multidisciplinario libre de conflictos de interés. Como resultado de este proceso se arribó a la siguiente afirmación: se recomienda, en contexto de la pandemia de COVID-19, en personas que se encuentran en tratamiento con IECA/ARA II, mantener el tratamiento sin cambios por sobre suspenderlo o reemplazarlo por otros fármacos (Recomendación fuerte a favor - calidad de evidencia baja).</p>
      </abstract>
      <abstract id="abstract-2cb5eb301588">
        <title id="abstract-title-fb90a2c4a6dc">Abstract</title>
        <p id="p-a81697dc5b2a">Certain preclinical findings raised concerns in the scientific community and in the general population about the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin II receptor antagonists (ARA) and the possible adverse outcomes associated with the infection with the new Coronavirus (SARS-Cov-2). For this reason, our objective is to provide living recommendations for treatment with ACEI or ARA in patients with risk or documentation of SARS-CoV-2 infection (in all its severity spectrum). The adaptation/adoption of clinical practice guidelines under the GRADE approach was used as a methodology, updating the evidence as of April 7, 2020, by searching multiple databases and consulting a multidisciplinary panel free of conflicts of interest. As a result of this process, the following statement was reached: it is recommended, in the context of the COVID-19 pandemic, in people who are undergoing treatment with ACEI/ARA, to maintain the treatment unchanged instead of its suspension or replacement with other drugs (Strong recommendation in favor - low quality of evidence).</p>
      </abstract>
      <kwd-group id="kg-00360fbbb0c0">
        <title>Palabras clave</title>
        <kwd>Infecciones por Coronavirus</kwd>
        <kwd>Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina</kwd>
        <kwd>Antagonistas de Receptores de Angiotensina</kwd>
        <kwd>Guía</kwd>
        <kwd>Guía de Práctica Clínica</kwd>
      </kwd-group>
      <kwd-group id="kg-f9c0d23a2237">
        <title>Keywords</title>
        <kwd>Coronavirus Infections</kwd>
        <kwd>Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors</kwd>
        <kwd>Angiotensin Receptor Antagonists</kwd>
        <kwd>Guideline</kwd>
        <kwd>Practice Guideline</kwd>
      </kwd-group>
    </article-meta>
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  <body>
    <sec>
      <title id="t-a4bcaa54a72f">Introducción</title>
      <p id="p-85e2be81c84e">En Diciembre del 2019 se identificaron casos de neumonía de la comunidad en personas de la ciudad de Wuhan en la provincia de Hubei (China) causadas por un nuevo virus del género beta-coronavirus, posteriormente denominado SARS-CoV-2<xref rid="R76240318130616" ref-type="bibr">1</xref>, <xref rid="R76240318130628" ref-type="bibr">2</xref>. Rápidamente comenzaron a aparecer nuevos casos en todo el continente. En enero y febrero surgieron casos en Europa y Norteamérica<xref id="x-c149f82be96a" rid="R76240318130626" ref-type="bibr">3</xref>. En marzo, con casos confirmados en casi todos los continentes, la Organización Mundial de la Salud formalmente declaró al síndrome respiratorio agudo severo por SARS-CoV-2 (denominado COVID-19) como una pandemia. Se estableció el rol de las personas que realizaron viajes internacionales como fundamental en la diseminación del virus a nivel mundial<xref rid="R76240318130628" ref-type="bibr">2</xref>, <xref rid="R76240318130620" ref-type="bibr">4</xref> . El síndrome clínico que produce guarda similaridad con los cuadros causados por el SARS-CoV en 2002 y el MERS-CoV en 2014, por lo que, para este nuevo virus se consideró la experiencia en tratamiento farmacológico de aquellos como punto de partida inicial. Se identificó al receptor de enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) como aquel que el SARS-CoV-2 utilizaba para ingresar a las células. La utilización de IECA produce un aumento de la expresión de dichos receptores, por lo que surgieron preocupaciones sobre el potencial rol de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o el bloqueo de los receptores de angiotensina II (ARA II) en un mayor riesgo de adquirir el virus o de desarrollar formas graves de la enfermedad<xref rid="R76240318130625" ref-type="bibr">5</xref>, <xref rid="R76240318130615" ref-type="bibr">6</xref>. Actualmente, la recomendación de varias sociedades es mantener dichas medicaciones en pacientes con antecedentes cardiovasculares, remarcando la falta de evidencia y la imposibilidad de poder descartar las hipótesis iniciales. En en el caso de que pacientes con enfermedad cardiovascular sean diagnosticados con COVID-19, se deben tomar decisiones de tratamiento individualizadas de acuerdo con el estado hemodinámico y la presentación clínica de cada uno de ellos<xref id="x-ef7f50f0210e" rid="R76240318130621" ref-type="bibr">7</xref>.</p>
      <p id="p-99fefdd6ba82">El objetivo de este estudio consiste en p<bold id="strong-9"/>roveer de recomendaciones rápidas con actualizaciones periódicas de la evidencia y actualizaciones periódicas al panel decisor (“recomendaciones vivas” o <italic id="emphasis-1">living recommendations</italic><xref id="x-954ca248eae4" rid="R76240318130629" ref-type="bibr">8</xref>) para el tratamiento con fármacos IECA o ARA II en pacientes con riesgo o documentación de infección por SARS-CoV-2 (en todo su espectro de gravedad). Se espera que estas recomendaciones produzcan desenlaces favorables en la morbilidad y mortalidad asociada a esta patología.</p>
      <sec>
        <title id="t-757febb85b98">
          <bold id="strong-12">Pregunta de la recomendación</bold>
        </title>
        <p id="paragraph-26">¿Se debe suspender o continuar el tratamiento con IECA o ARA II en paciente con riesgo o documentación de infección por SARS-CoV-2? Los desenlaces de interés fueron la mortalidad, la infectividad, el daño a largo plazo (secuelas), los días en ventilación mecánica invasiva, los días en terapia intensiva, la duración de la enfermedad y la incidencia de eventos adversos.</p>
      </sec>
      <sec>
        <title id="t-e381691360e5">
          <bold id="strong-14">Población diana</bold>
        </title>
        <p id="paragraph-29">La población incluye a las personas adultas bajo tratamiento con IECA o ARA II por hipertensión u otra condición asociada (insuficiencia renal crónica, diabetes, insuficiencia cardíaca y cardiopatía isquémica).</p>
      </sec>
      <sec>
        <title id="t-c788b29c908e">
          <bold id="strong-15">Panel de decisor e involucramiento de pacientes</bold>
        </title>
	<p id="paragraph-31">Se conformó un panel multidisciplinario conformado por médicos clínicos, especialistas en hipertensión arterial, geriatras, un clínico farmacólogo y médicos de familia. Estuvieron también dos representantes de pacientes que participaron en la confección del Marco de la Evidencia a la Decisión. Se realizó una encuesta previa a la comunidad para determinar la prioridad de desenlaces críticos bajo la plataforma SurveyMonkey (www.surveymonkey.com). Esta encuesta fue difundida por la metodología en bola de nieve y fue respondida por 439 personas (65%, 286 personas no eran personal de salud) el día 20 de marzo de 2020. Ninguno de los participantes tiene conflictos de interés con la recomendación y el detalle de los miembros se encuentra en el <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://www.evidencia.org.ar/index.php/Evidencia/article/view/4289/1862"><bold id="strong-16">material suplementario</bold></ext-link>.</p>
      </sec>
      <sec>
        <title id="t-30c55ccd4e94">
          <bold id="strong-17">Usuarios diana de las recomendaciones</bold>
        </title>
        <p id="paragraph-33">Si bien las recomendaciones fueron consensuadas por profesionales del Hospital Italiano de Buenos Aires, el grupo que realizó la coordinación metodológica considera que sus resultados son extrapolables a la población extrahospitalaria (población general). Se espera que estas recomendaciones la usen para guiar a sus pacientes ante dudas sobre la continuidad de su tratamiento en el contexto de la pandemia.</p>
      </sec>
      <sec>
        <title id="t-f86e84b36532">
          <bold id="strong-18">Métodos</bold>
        </title>
        <sec>
          <title id="t-80cdf631c2a9">
            <italic id="emphasis-3">Fuentes de evidencia</italic>
          </title>
          <p id="paragraph-36">Para la formulación de la recomendación inicial se utilizó una metodología mixta de adaptación-adopción siguiendo la metodología ADOLOPMENT<xref id="x-3502aa091749" rid="R76240318130618" ref-type="bibr">9</xref>. Se tomó como base la recomendación del Ministerio de Salud de Chile<xref id="x-b7fa7f796559" rid="R76240318130611" ref-type="bibr">10</xref>. Se actualizó la búsqueda bibliográfica al 7 de abril en MEDLINE, EMBASE, CENTRAL y la base de datos de preprints MedRxiv (www.medrxiv.org)<xref id="x-a90c89dceace" rid="R76240318130623" ref-type="bibr">11</xref>. Estas búsquedas fueron actualizadas con una periodicidad quincenal y hasta el 28 de abril incluían un total de 12.216 referencias (5764 luego de eliminar duplicados). Se utilizó la plataforma Rayyan para la selección de los estudios relevantes dentro de esa base de datos<xref id="x-e97ce092e97f" rid="R76240318130612" ref-type="bibr">12</xref>. Inicialmente cada revisor votó en forma independiente los artículos, siguiendo la metodología de revisiones sistemáticas rápidas<xref id="x-2bd3f0c6df69" rid="R76240318130622" ref-type="bibr">13</xref>. Las estrategias de búsqueda se encuentran en el <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://www.evidencia.org.ar/index.php/Evidencia/article/view/4289/1862"><bold id="strong-16">material suplementario</bold></ext-link>. Se buscó incluir evidencia de estudios observacionales o experimentales que hubieran evaluado desenlaces críticos en relación a COVID-19 en pacientes con y sin IECA/ARA2. No se pusieron restricciones por idioma. Se encontró en bases de datos evidencia de investigación preclínica de estudios observacionales (sólamente disponible en preprint) que fue valorada con la herramienta ROBINS-I<xref id="x-da01ffeca653" rid="R76240318130614" ref-type="bibr">14</xref>. La evidencia en formato preprint contaba con alto riesgo de sesgo y no fue considerada para el panel decisor, dado que se consideró evidencia preliminar<xref id="x-ab3f49b70fcd" rid="R76240318130623" ref-type="bibr">11</xref>. En consonancia con la recomendación del Ministerio de Salud de Chile, la evidencia de los tres estudios preclínicos descriptos en el material suplementario fue insuficiente para formular tablas de resumen de evidencia bajo la metodología GRADE<xref rid="R76240318130618" ref-type="bibr">9</xref>, <xref rid="R76240318130619" ref-type="bibr">15</xref> como había sido planificado.</p>
        </sec>
        <sec>
          <title id="t-cb62c3a82d0e">
            <italic id="emphasis-4">Formulación de las recomendaciones</italic>
          </title>
          <p id="paragraph-38">Se envió el material bibliográfico (ver <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://www.evidencia.org.ar/index.php/Evidencia/article/view/4289/1862"><bold id="strong-16">material suplementario</bold></ext-link>: <italic id="emphasis-5">Marco de la Evidencia a la Decisión de la recomendación chilena con el resumen de la evidencia preclínica</italic>) y el modelo del Marco de la Evidencia a la Decisión<xref id="x-d4bd5832d4f4" rid="R76240318130624" ref-type="bibr">16</xref> al panel decisor y usando la plataforma SurveyMonkey se recolectaron las perspectivas de los miembros del panel. El día 8 de abril se realizó una teleconferencia usando la plataforma Google Meets (meet.google.com) donde fueron discutidos punto a punto los elementos del Marco y se arribó a la decisión de la recomendación por consenso. El Marco de la Evidencia a la decisión incluye información sobre los potenciales beneficios y daños, la evidencia disponible, el uso de recursos, la factibilidad, la aceptabilidad y los valores y preferencias de las personas<xref rid="R76240318130618" ref-type="bibr">9</xref>, <xref rid="R76240318130624" ref-type="bibr">16</xref>. Se planea actualizar la búsqueda bibliográfica de manera quincenal para analizar nuevas evidencias emergentes en el contexto de la pandemia que puedan modificar la recomendación, manteniendo informado al panel decisor. Posterior a la recomendación, el 1 de mayo de 2020 se publicaron dos estudios observacionales que no encontraron asociación entre el uso de antihipertensivos y el riesgo de padecer COVID-19 o de sufrir eventos adversos durante el curso del COVID-19<xref rid="R76240318130613" ref-type="bibr">17</xref>, <xref rid="R76240318130617" ref-type="bibr">18</xref>.</p>
        </sec>
      </sec>
    </sec>
    <sec>
      <title id="t-ea5f4fe7f14a">Recomendación</title>
      <p id="p-804d64f01ac0">Se recomienda, en contexto de la pandemia de COVID-19, en personas que se encuentran en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), mantener el tratamiento sin cambios por sobre suspenderlo o reemplazarlo por otros fármacos (Recomendación fuerte a favor - calidad de evidencia muy baja).<bold id="strong-22"> </bold></p>
      <sec>
        <title id="t-8e5d73a5b105">Consideraciones para su implementación</title>
        <p id="paragraph-43">Esta recomendación considera que, a la fecha de su elaboración, no existe evidencia de calidad que muestre una asociación positiva o negativa entre el uso IECA o ARA II y el pronóstico de la infección por coronavirus, ni en la pandemia actual ni en la epidemia de SARS de 2002.</p>
        <p id="paragraph-44">Esta recomendación aplica para personas que usan IECA o ARA II como monoterapia o asociado a otros fármacos.</p>
        <p id="paragraph-45">Por último, se mantienen las recomendaciones de inicio de tratamiento farmacológico ante el diagnóstico de HTA, sugeridas por las guías actuales<xref id="x-2730c7c35b25" rid="R76240318130627" ref-type="bibr">19</xref>.</p>
        <p id="paragraph-46">Esta recomendación aplica también para poblaciones particulares en las que el uso de IECA o ARA II como monoterapia o bien asociado a otros fármacos está recomendado, más allá del manejo de la presión arterial (Ej: insuficiencia renal crónica, diabetes, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca).</p>
      </sec>
      <sec>
        <title id="t-dd6e860ca397">Consideraciones adicionales del panel decisor</title>
        <p id="paragraph-48">Para mayor detalle ver el <ext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://www.evidencia.org.ar/index.php/Evidencia/article/view/4289/1862"><bold id="strong-16">material suplementario</bold></ext-link>. El panel identificó como potenciales barreras para una adecuada implementación el rol de la información cambiante y emergente en el contexto de la pandemia. Se decidió no tomar una conducta activa en la notificación masiva a la población para no alertar a aquellas personas que no tenían preocupaciones sobre estas medicaciones. No se planificaron indicadores de calidad relacionados con esta recomendación para la población que se atiende en el Hospital Italiano de manera ambulatoria. Sin embargo, el equipo desarrollador generó un registro institucional de pacientes internados por COVID-19 y planifica analizar las conductas tomadas en relación a esta recomendación.</p>
      </sec>
    </sec>
    <sec>
      <title id="t-bf814a2b3d38">Independencia editorial</title>
      <p id="p-08ed4d53a442">El equipo metodológico y el panel decisor declaran no tener conflictos de interés. Este proyecto de recomendación rápida no tuvo financiamiento específico y fue realizado con el apoyo metodológico del Área de Investigación de Medicina Interna del Hospital Italiano de Buenos Aires y el Centro Cochrane del Instituto Universitario del Hospital Italiano.</p>
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      <title id="t-493499660861">Agradecimientos</title>
      <p id="p-bd3b8f50ed2e">A Brunilda Casetta y Victoria Sáenz, por sus aportes en la revisión de pares de este manuscrito. </p>
      <p id="p-b30557c1ccab"/>
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