Asiste al consultorio de su médico de familia una paciente de 50 años de edad, sin antecedentes de salud relevantes, que padeció una infección por el SARS-CoV-2 leve hace seis semanas. Refiere que se siente preocupada porque, si bien sus síntomas de dolor de garganta y tos desaparecieron, persiste la pérdida del olfato. Expresa que ha tenido episodios similares en el pasado cuando ha presentado resfriados, pero siempre autolimitados al cabo de algunos días y pregunta sobre la disponibilidad de algún tratamiento para recuperar el sentido del olfato. Le angustia no poder sentir olores y siente alterada la forma en que percibe el sabor de los alimentos. La anosmia el único síntoma que continua estando presente tras la infección.

¿Existe algún tratamiento eficaz y seguro para recuperar el sentido del olfato en los pacientes adultos con anosmia persistente luego de cuatro semanas tras la infección por el SARS-CoV-2?

Fue realizada una búsqueda en PubMed utilizando como palabras claves: Post COVID-19 AND dysfunction olfactory. Mediante la utilización de filtros, la búsqueda fue limitada a la obtención de ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y meta-análisis, lo que arrojó 26 resultados, entre los que se priorizó una revisión sistemática1. Una búsqueda complementaria en Google Scholar y literatura gris recuperó otra revisión sistemática que responde al interrogante del presente trabajo2.

El olfato desempeña una función importante en el desarrollo diario de la vida de las personas, ya que influye en la forma en que seleccionamos y disfrutamos los alimentos, en la detección de aromas/fragancias del entorno, en las relaciones interpersonales y en la capacidad de detectar sustancias potencialmente tóxicas o nocivas como alimentos en mal estado, presencia de humo o fugas de gas3.

Sus alteraciones pueden clasificarse en cualitativas y cuantitativas. En las primeras, conocidas como disosmias, se produce una distorsión en la percepción de los olores, ya sea ante la presencia de un estímulo olfatorio real (parosmia) o en ausencia de este (fantosmia). Las cuantitativas incluyen la disminución del olfato (hiposmia) o su pérdida total (anosmia). Esta última puede deberse a múltiples causas, entre ellas el deterioro natural de la función olfatoria luego de la sexta década de vida, las enfermedades rinosinusales (rinitis alérgica o rinosinusitis crónica/poliposis nasal), los traumatismos craneoencefálicos, las enfermedades neurodegenerativas (como el Alzheimer y el Parkinson), y a diversos agentes virales causantes de infecciones respiratorias (como el resfriado común, la gripe y el SARS-CoV-2)4.

Autores como Meng et al. realizaron una revisión sistemática que incluyó publicaciones de varios países de Europa, además de Estados Unidos e Irán, y encontraron que la proporción de personas con disfunción olfativa tras haber padecido COVID-19 variaba entre 33,9% y 68,0%5. Un estudio realizado en Estados Unidos encontró una proporción de pacientes con pérdida de olfato y de gusto de 68% y 71%, respectivamente6, mientras otro, realizado en Irán, encontró que 48,2% de los pacientes con COVID-19 presentaba anosmia o hiposmia. En Argentina, un estudio multicéntrico realizado en 2020 objetivó que el 78,7% (IC 95% 72,5 a 84,0) de los pacientes con COVID-19 informó disfunción olfativa, el 54% (IC 95% 47,1 a 60,9) gustativa y 53,1% presentaron ambos síntomas de manera simultánea7.

El mecanismo por el que este tipo de infecciones virales (rinovirus, influenza, parainfluenza, coronavirus) pueden provocar anosmia reside en la reacción inflamatoria que ocasionan en la mucosa nasal y el neuroepitelio olfatorio; sin embargo, su fisiopatología exacta aún permanece en estudio. Lo mismo sucede con la infección por COVID-19; su fisiopatología no es del todo clara y la anosmia que produce es poco distinguible clínicamente del resto de las infecciones virales mencionadas. Se han propuesto al menos dos explicaciones probables: por un lado, la inflamación nasal, el edema de la mucosa y la obstrucción del flujo de aire hacia la vía olfatoria, y por otro, la inflamación directa de la mucosa olfativa con la consecuente neurodegeneración del neuroepitelio olfatorio3. En estos, casos la anosmia (incluso en ausencia de congestión o secreción nasal) puede darse hasta en el 48% de los pacientes infectados4, como único síntoma o formando parte de un cortejo sintomático, y con una persistencia de síntomas variable en un intervalo de ocho días a más de cuatro semanas (en cuyo caso se denomina síndrome pos-COVID-19 o COVID prolongado).

Este cuadro se caracteriza por la presencia de síntomas que se desarrollan durante la enfermedad aguda por COVID-19, y que persisten durante más de cuatro semanas, sin explicación por un diagnóstico alternativo8. Aún no se ha establecido si el COVID prolongado representa un nuevo síndrome exclusivo de la COVID-19 o si se superpone con la recuperación de enfermedades similares. Los síntomas físicos persistentes después del COVID-19 agudo son comunes y de manera típica incluyen fatiga, disnea, dolor en el pecho y tos. También se han informado cefalea, artralgias, insomnio, ansiedad, disfunción cognitiva, mialgias, diarrea, disgeusia y anosmia8.

Varias pruebas, que permiten valorar las diferentes alteraciones en los cuadros de COVID-19 y síndrome pos-COVID-19, están diponibles para la evaluación del olfato3. Estas pueden clasificarse en subjetivas y objetivas. Entre las primeras se cuenta la olfatometría, una prueba que permite evaluar la detección, el reconocimiento/memoria y la identificación de un determinado olor a través de la identificación por parte del paciente de un odorante (prueba de umbral olfativo) y calificar la alteración detectada (p. ej., anosmia, hiposmia leve, moderada y grave ). La más utilizada en todo el mundo es la olfatometría del University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT)3. Esta prueba fue utilizada en un estudio iraní de 60 pacientes con COVID-19 que permitió constatar algún tipo de disfunción olfatoria en el 98% de sus participantes; 33% presentaban una pérdida grave y 58%, anosmia9.

Por otro lado, las pruebas objetivas —utilizadas especialmente en el ámbito de la investigación— incluyen las exploraciones electrofisiológicas del olfato (electroolfatograma, potenciales evocados olfatorios), las pruebas de imagen estructurales y funcionales olfatorias (p. ej., tomografía computada para la evaluación de la inflamación del tracto nasosinusal, resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones) y las biopsias de la región olfativa. Entre sus limitaciones se destacan que solo pueden realizarse en centros muy especializados, que no permiten discriminar entre las diferentes causas de la alteración olfatoria y tampoco proporcionan información sobre la posible localización de las lesiones3.

Es importante señalar que la mayoría de los pacientes afectados por el COVID-19 presentan una mejoría de la alteración olfatoria al mes del diagnóstico6, lo que haría suponer la existencia de una acción competitiva del virus sobre los receptores de las células olfativas y gustativas o de fenómenos inflamatorios locales, en lugar de un daño permanente del neuroepitelio olfatorio.

Cuando las alteraciones se tornan persistentes se vuelve razonable considerar la indicación de tratamiento. En la actualidad se desconoce la eficacia de los tratamientos disponibles para las diferentes alteraciones en los cuadros de COVID prolongado o síndrome pos-COVID-193. Las propuestas terapéuticas para este problema incluyen el uso de glucocorticoides orales e intranasales para eliminar el componente inflamatorio, el citrato de sodio intranasal para modular la cascada de transducción del receptor olfativo, la vitamina A intranasal para promover la neurogénesis olfativa y el Omega-3 con fines antiinflamatorios y neuroregenerativos. Sin embargo, hasta la fecha, no hay evidencia de que estas terapias sean efectivas en pacientes con anosmia relacionada con el COVID-19, e incluso en caso de los corticoides, los efectos adversos podrían superar a los beneficios3.

Por otra parte, en los pacientes en quienes la recuperación olfativa o gustativa no ocurre de manera espontánea dentro del mes, el entrenamiento olfativo ha sido propuesto como una alternativa terapéutica. Este tratamiento implica la exposición repetida a un conjunto de olores —limón, rosa, clavo y eucalipto—, durante 20 segundos cada uno, dos veces al día, durante al menos tres meses3. Esta terapia fue evaluada en un ensayo aleatorizado con diseño cruzado de 147 partipantes con disfunción olfatoria posinfecciosa persistente en el que se observó mayor proporción de pacientes que mejoraron su sintomatología cuando realizaban la estimulación con olores de alta concentración con respecto a aquellos que utilizaban olores en concentraciones bajas, en especial en quienes comenzaban esta terapia dentro de los primeros 12 meses de iniciado los síntomas10.

La disfunción olfatoria repentina y marcada, en el marco de la pandemia de COVID-19 y en ausencia de otras enfermedades respiratorias, como la rinitis alérgica o la rinosinusitis aguda o crónica, debe impulsar a los médicos a sospechar la posibilidad diagnóstica de infección por el SARS-CoV-2. En el caso de pacientes con síntomas persistentes más allá de las cuatro semanas, debería contemplarse la instauración del cuadro clínico de COVID prolongado (también conocido como long COVID) y valorarse la posibilidad de efectuar alguna acción terapéutica con el propósito de recuperar el olfato. Como hemos podido apreciar en los estudios presentados, persiste una gran incertidumbre sobre la eficacia y la seguridad de los tratamientos propuestos, debido a que la certeza de la evidencia fue muy baja para todos los resultados evaluados. En el caso de la revisión sistemática Cochrane1, solo fueron identificados dos estudios con un tamaño muestral pequeño lo que provocó una falta de precisión en las estimaciones del efecto, pero además mostró un alto riesgo de sesgo de realización por la ausencia de cegamiento de los participantes. La segunda revisión2 también presentó limitaciones; por un lado, la capacidad para extraer conclusiones generalizables pudo verse obstaculizada por la exclusión de estudios con seguimiento inadecuado y por otro, la falta de una única medida estandarizada de la función olfativa para la anosmia impidió el metanálisis de los datos (los estudios utilizaron una variedad de pruebas de olor, algunas de ellas validadas y otras no validadas). Además, los estudios fueron muy heterogéneos en cuanto a las intervenciones evaluadas, agruparon a menudo la anosmia de múltiples etiologías y pocos realizaron análisis de subgrupos, lo que dificultó la posibilidad de establecer conclusiones sobre el efecto de cada modalidad de tratamiento de acuerdo a la causa del problema.

Algunas sociedades científicas han elaborado recomendaciones para el manejo de los pacientes con disfunción olfatoria en la práctica clínica. El documento de posicionamiento de las sociedades europeas e internacionales de rinología sobre la disfunción olfativa, publicado en 20174, destaca que, excepto en las disfunciones olfatorias causadas por rinosinusitis crónica, los corticoides cuentan con evidencia muy limitada para apoyar su uso y a su vez, el riesgo de posibles efectos secundarios debe ser tenido en cuenta. Asimismo, señala que no hay pruebas suficientes para apoyar el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa ni de citrato de calcio en el tratamiento de la disfunción del olfato, mientras que el entrenamiento del olfato puede ser recomendado en pacientes con pérdida olfativa de varias etiologías, teniendo en cuenta que este tratamiento tiene bajo costo y alta seguridad, aunque requiere una evaluación adicional en pacientes con enfermedad de los senos paranasales4 . Más reciente, el documento de consenso13 del Clinical Olfactory Working Group—un grupo de trabajo multidisciplinario apoyado por la Sociedad Europea de Rinología en colaboración con otras sociedades científicas de países de ese continente14— publicado en 2021 recomienda el entrenamiento olfatorio de 12 semanas o más con diferentes odorantes de alta concentración, por considerar que existe evidencia de moderada confianza en que este mejora la pérdida olfativa. A su vez, desaconseja el empleo de antibióticos como la minociclina, el ácido alfa-lipoico, el sulfato de zinc, el citrato de sodio, la caroverina y las vitaminas A o B, al igual que la acupuntura. Con respecto a las discordancias en la evidencia sobre el empleo de corticoides orales, el consenso estableció que tal vez un curso de tres a cuatro días de esteroides orales puede ser empleado como una herramienta diagnóstica, ya que si el paciente respondiera a este tratamiento, podría estar presente un componente inflamatorio y un curso completo de esteroides durante una semana o en un régimen reductor podría resultar útil para aliviar los síntomas. Sin embargo, la decisión debe ser individualizada teniendo en cuenta un análisis exhaustivo de los riesgos y beneficios potenciales y tomada en forma compartida con el paciente tras una adecuada discusión sobre estos aspectos. La recomendación de un esteroide nasal es similar a la de los esteroides orales, pero dado que el perfil de efectos secundarios de los esteroides nasales es mejor que el de los sistémicos, los expertos consideran que esta opción puede ser más segura Si luego de 12 semanas de rehabilitación olfatoria y, en casos seleccionados, el curso corto de corticosteroides el paciente no muestra mejoría, recomiendan la derivación al especialista en otorrinolaringología13.

Por otro lado, la guía de práctica clínica para el manejo de pacientes con síntomas de COVID-19 persistente de la Sociedad Catalana de Medicina Familiar y Comunitaria aconseja realizar una derivación a otorrinolaringología en casos de anosmia de evolución mayor a seis meses, señalando que al menos un estudio encontró que los pacientes que recibían el máximo beneficio de un entrenamiento olfativo específico eran aquellos con duración inferior a 12 meses15. En el Hospital Italiano de Buenos Aires, especialistas del servicio de otorrinolaringología redactaron un documento con lineamientos para el manejo de los pacientes con disfunción olfatoria posinfecciosa vinculada al COVID-19 u otros agentes virales, que recomienda la rehabilitación olfatoria como principal tratamiento (ver Table 1), vitamina A nasal y ácido tióctico vía oral16, 17.

Analizando la información analizada en este artículo se puede concluir que, en la actualidad, la evidencia resulta insuficiente para recomendar las diferentes terapias de rehabilitación olfatoria. Las terapéuticas enunciadas necesitan más estudios clínicos a largo plazo para investigar su eficacia tanto para la resolución espontánea como para la duración de la anosmia y para definir el manejo terapéutico de los pacientes que presentan anosmia permanente. Sin embargo, volviendo a la paciente que disparó la revisión bibliográfica resumida, considero que se le podría ofrecer la terapéutica de entrenamiento olfativo con el empleo de odorantes de alta concentración teniendo en consideración que esta práctica es accesible, pasible de ser indicada y explicada por médicos de atención primaria, con bajo riesgo de daños y de bajo costo, al ser utilizados con frecuencia elementos que ya se encuentran de por sí en los hogares (ver Table 2 y Table 3), siempre explicando la incertidumbre respecto a su eficacia y que por este motivo, las recomendaciones de expertos son variables.

Table 3

- Flor (jazmín, rosa, bergamota)

- Fruta (naranja, limón, pomelo)

- Aromáticos (lavanda, tomillo, clavo de olor)

- Resinoso (menta, eucalipto, alcanfor)

A la Dra. Portillo Mazal y el Dr. Sebastián Sguiglia, por sus valiosos aportes durante la revisión de pares de este manuscrito.