Papi A, Chipps BE, Beasley R, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2071-2083. doi: 10.1056/NEJMoa2203163. PMID: 355690351

Evaluar la eficacia y la seguridad del uso de la combinación salbutamol y budesonida a demanda vs. salbutamol a demanda, en pacientes con asma moderada o severa.

Ensayo clínico multinacional denominado MANDALA, de fase 3, aleatorizado, con grupos paralelos, guiado por eventos, realizado en centros médicos de América del Norte, América del Sur, Europa y Sudáfrica.

Fueron incluidos los pacientes de cuatro años de edad o mayores que tuvieron al menos una crisis grave de asma en los 12 meses previos. La crisis grave fue definida como el deterioro clínico del asma o la reaparición de al menos uno de los siguientes eventos: tres o más días consecutivos de uso de corticoides sistémicos para aliviar los síntomas, la consulta a servicio de emergencias de menos de 24 horas de duración con indicación de corticoides sistémicos o la hospitalización por 24 horas o más a causa de la crisis. Otros criterios adicionales de inclusión fueron: volumen espirado forzado en el primer segundo (VEF₁) de 40 a 90% del predicho, reversibilidad del VEF₁ de al menos 12%, puntaje de 1,5 o más en el cuestionario Asthma Control Questionnaire-5 (ACQ-5) en la segunda visita médica.

Fueron excluidos los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades respiratorias, quienes hubieran usado corticoides sistémicos tres meses antes de iniciado el estudio y aquellos que recibieron tratamiento con agentes biológicos durante tres meses (cinco vidas medias) antes de iniciado el estudio. Los pacientes utilizaron la medicación de mantenimiento, pero no medicaciones de rescate, durante su participación en el estudio.

Fueron reclutados 3.132 pacientes. Los adultos y adolescentes fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir una combinación fija de salbutamol 180 ug y budesonida 160 ug (S180-B160), una combinación fija de salbutamol 180 ug y budesonida 80 ug (S180-B80) o salbutamol 180 ug (S180). Los niños de 4 a 14 años fueron aleatorizados al grupo con dosis más baja de corticoides. Los pacientes fueron instruidos para utilizar la medicación asignada en forma de rescate, a demanda, o incluso en forma previa a realizar ejercicio. Aquellos pacientes que tuvieron más de cuatro crisis severas —o más de dos en tres meses— fueron evaluados para discontinuar la medicación del estudio.

El desenlace principal fue el riesgo de crisis asmática severa y los secundarios, la tasa anual de crisis severas y la media anual de dosis de corticoides sistémicos. El análisis fue realizado por intención de tratar.

El uso de S180-B160 como terapia de rescate redujo el riesgo de exacerbaciones graves de asma en 26% en comparación con el salbutamol solo. La Table 1 describe los resultados principales.

La adherencia fue similar en los tres grupos. Sólo 39 pacientes (1,2%) debieron modificar el tratamiento de mantenimiento durante el desarrollo del estudio.

La presentación de eventos adversos fue similar en los tres grupos. Los más frecuentes fueron nasofaringitis, cefalea e infecciones respiratorias altas.

Table 1

Desenlaces	Adultos y adolescentes, S180-B160	Adultos y adolescentes, S180	Adultos, adolescentes y niños, S180-B80	Adultos, adolescentes y niños, S180
Crisis de asma severa, HR (IC 95%; p-valor)	0,74 (0,62 a 0,89; 0,001)		0,84 (0,71 a 1,0; 0,052)
Tasa anualizada de crisis severas (IC 95%)	0,43 (0,33 a 0,58)	0,58 (0,44 a 0,77)	0,43 (0,33 a 0,58)	0,58 (0,44 a 0,77)
Exposición a corticoides sistémicos, media, mg/año (p5-p95)	0,0 (0,0 a 459)	0,0 (0,0 a 484)	0,0 (0,0 a 459)	0,0 (0,0 a 484)

En pacientes con asma moderada o severa no controlada, el riesgo de crisis asmática severa fue menor con el uso a demanda de la combinación de salbutamol 180 ug y budesonida 160 ug, en comparación con el uso a demanda de salbutamol. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos combinación de salbutamol 180 ug y budesonida 80 ug frente al salbutamol solo.

Estudio financiado por el laboratorio Avillion. Los autores niegan conflictos de interés.

El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la infancia2 aunque también afecta a la población adulta. Durante las crisis, los agonistas β₂ de acción corta como el salbutamol fueron históricamente los fármacos utilizados con mayor frecuencia, tanto en adultos como en niños. Sin embargo, en los últimos años, desde la actualización del año 2020 de la Iniciativa Global por el Asma (GINA, por sus iniciales en inglés)3, se ha comenzado a reemplazar el uso de estos fármacos por una combinación de glucocorticoides y broncodilatadores como parte del tratamiento de rescate.

El presente estudio1 demostró que el uso a demanda de la combinación de salbutamol y corticoides a altas dosis, como medicación de rescate durante las crisis asmáticas, disminuye el riesgo de crisis severas en pacientes con asma moderada o severa comparado con el uso de salbutamol solo, sin aumentar los efectos adversos. Aunque la dirección del efecto fue similar con el uso de corticoides a bajas dosis, su magnitud fue menor y no alcanzó la significancia estadística. Sin embargo, debido a que todos los pacientes del estudio habían tenido al menos una exacerbación en el año anterior, no está clara la generalizabilidad de los resultados a pacientes sin exacerbaciones recientes.

Una reciente actualización de la guía de práctica clínica del Programa Nacional para la Educación y la Prevención del Asma (NAEPP, por sus iniciales en inglés)4 de los EE.UU. reportó una reducción del 32% en el riesgo de exacerbaciones con combinaciones de β₂ de acción prolongada —como el formoterol— y glucocorticoides —como budesonida o beclometasona—, hallazgo similar a la reducción del 26% informada por el estudio resumido1 aunque de mayor costo. Esta estrategia permitiría utilizar combinaciones similares de drogas para mantenimiento y para rescate, simplificando el manejo de esta patología.

En la actualidad, la combinación utilizada en el estudio (salbutamol y budesonida) es una opción válida como tratamiento de las crisis asmáticas, en consonancia con las últimas recomendaciones. Sin embargo, en Argentina no existe esta combinación farmacológica al día de la fecha, lo que implica que deberían utilizarse dos inhaladores para aplicar esta estrategia terapéutica.

Los hallazgos de este estudio son de gran relevancia porque las exacerbaciones del asma tienen un considerable impacto en la calidad de vida de los pacientes y pueden provocar daños a largo plazo. Es necesario seguir investigando combinaciones que permitan resolver las crisis asmáticas a un costo accesible e idealmente, que puedan ser utilizadas como tratamiento de mantenimiento para simplificar la terapéutica de una patología tan prevalente.