La causalidad es uno de los conceptos filosóficos más importantes para la investigación científica en el ámbito de la salud. Cada vez que nos referimos a los imprecisamente llamados factores de riesgo modificables para el desarrollo de ciertas enfermedades (p. ej., la influencia del tabaquismo sobre la probabilidad de desarrollo de cáncer de pulmón) o bien a los efectos de un tratamiento (p. ej., la efectividad de las estatinas para reducir la mortalidad cardiovascular en prevención secundaria) estamos infiriendo relaciones causales. El conocimiento de las causas es fundamental desde el punto de vista práctico, de manera tal que podemos afirmar que es imposible ejercer la medicina y la salud pública en forma efectiva sin algún conocimiento de éstas1, 2, 3, 4, 5, 6.

Sin embargo, desde una perspectiva operativa, es difícil establecer la presencia de una relación causal entre diferentes variables cuando estamos en el contexto de una investigación observacional en la que no podemos manipular la exposición para lograr la intercambiabilidad necesaria entre las observaciones (p. ej., personas participantes) que nos permitiría asegurar que, si recibieran la misma intervención, ambos grupos desarrollarían en promedio el mismo resultado. Uno de los principales problemas (aunque no el único) para estimar un efecto causal en este contexto es la existencia de factores de confusión7. Un factor de confusión es un factor causal (o causa en común) de la variable de exposición (p. ej., tabaquismo, una intervención preventiva o terapéutica) y de la variable de resultado en estudio (p. ej., mortalidad). Las relaciones causales entre las variables de interés en una investigación pueden ser representadas en gráficos acíclicos dirigidos causales (conocidos como DAG, por sus iniciales en inglés), lo que permite identificar la estructura de confusión. Cuando no es controlada a través del diseño del estudio o bien mediante alguna estrategia del análisis, esta estructura tiene el potencial de generar una asociación estadística que puede ser interpretada de manera errónea como una asociación causal entre ambas variables (la potencial causa y su resultado)3, 4, 5.

A los fines de este artículo, supongamos que estamos interesados en conocer si la suplementación de vitamina D mejora resultados de salud (lo que refleja un pensamiento de inferencia causal), entre ellos, la mortalidad por todas las causas. Entonces, leemos en un estudio de cohorte que existe una asociación estadística entre recibir suplementos de vitamina D y la mortalidad (las personas suplementadas mueren menos). ¿Es atribuible esta menor mortalidad a la suplementación con vitamina D? ¿O puede haber una tercera variable que esté explicando la asociación que estamos observando, por ejemplo, un mayor nivel educativo? En efecto, podría ocurrir que no exista efecto causal entre la suplementación con vitamina D y el descenso de la mortalidad, pero que las personas que tengan mayor nivel educativo (o mayor nivel socioeconómico, o mayor acceso al sistema de salud, etc.) tengan a la vez más chances de recibir suplementos de vitamina D y menor riesgo de morir, y de este modo se genere una asociación estadística no causal entre ambas variables (verFigure 1).

En términos generales, las variables de confusión podrían actuar de tres formas: 1) a través de una asociación estadística no causal (mal llamada asociación espuria, ya que realmente existe, pero es generada por la estructura de confusión), es decir, que no exista una influencia de la suplementación sobre la muerte, 2) a través de un cambio de magnitud: que la suplementación con vitamina D reduzca efectivamente la mortalidad, pero que la presencia del nivel educativo distorsione la estimación, aumentando o disminuyendo su magnitud sin que ese cambio tenga un significado causal, o 3) a través de un cambio de direccionalidad: que la suplementación con vitamina D por sí misma aumente la mortalidad, pero el nivel educativo distorsione de tal manera la estimación, simulando que esta intervención tiene un efecto protector8, 9.

Hay diversas estrategias para controlar el efecto de las variables de confusión. Los experimentos o ensayos clínicos aleatorizados logran este objetivo mediante la asignación de la intervención (p. ej., intervención terapéutica o preventiva) en forma aleatoria. Siguiendo el ejemplo de este artículo, supongamos que reclutamos a un grupo de personas y las asignamos de manera aleatoria a recibir suplementos de vitamina D o placebo. Además, asumimos que los participantes adhieren en forma completa a la intervención asignada, que no hay pérdidas en el seguimiento y que desconocen si están recibiendo o no los suplementos. En este caso, no existe ningún factor de confusión o causal en común entre la asignación del tratamiento y el desenlace, debido a que la asignación del tratamiento ocurrió por azar. Por lo tanto, ambos grupos son intercambiables y toda diferencia observada en el desenlace final es atribuible en forma directa a haber recibido los suplementos vitamínicos en lugar del placebo. Si bien este enfoque permite establecer la existencia de relaciones causales, su principal desventaja es que no siempre es factible llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado, ya sea por sus costos, por dificultades logísticas o por la presencia de limitaciones éticas5, 8.

En los estudios observacionales por lo general se intenta controlar el efecto de los factores de confusión a nivel del diseño o del análisis a través de distintas estrategias como la estratificación, el emparejamiento o los modelos de regresión multivariable. Estos enfoques tienen en común la búsqueda del cierre de las puertas traseras que conectan entre sí el tratamiento y el desenlace a través de terceras variables, para dejar abierta únicamente la puerta delantera que va desde el tratamiento hacia el resultado. Los DAG ayudan a identificar los posibles factores de confusión que es necesario controlar. Una limitación de estas estrategias es que puede haber factores de confusión desconocidos, no contemplados en el estudio y que pueden sesgar los resultados. Por lo tanto, la intercambiabilidad de los grupos en este tipo de estrategias es un supuesto no verificable4, 8.

Otra alternativa es el análisis de variable instrumental, que intenta reproducir las condiciones de un experimento en forma natural a partir de datos observacionales1, 3, 10. Para que la implementación de este diseño sea válida tienen que cumplirse tres condiciones fundamentales:

Además de estos tres supuestos principales, existe una cuarta condición que es necesario asumir para que la medida de efecto que calculamos mediante el análisis de variable instrumental represente el efecto causal del tratamiento sobre el desenlace: la homogeneidad del efecto o bien la monotonicidad. En la homogeneidad del efecto se asume que el efecto de la variable de exposición sobre el desenlace es constante entre los individuos. Si se cumple esta condición, el efecto de la suplementación de la vitamina D sobre la tensión arterial será en promedio el mismo en todas las personas, independientemente de que la persona haya recibido o no un descuento o de otras variables. Por lo tanto, el efecto del descuento sobre la tensión arterial (que obtenemos mediante el análisis de variable instrumental) reflejará adecuadamente el efecto de los suplementos sobre la tensión arterial en toda la población. En muchos casos, la homogeneidad es un supuesto difícil de sostener, por lo que se puede recurrir a una condición alternativa: la monotonicidad, que asume que el efecto de la variable instrumental sobre la variable de exposición tiene siempre la misma dirección o bien es cero. Es decir, el descuento aumenta la probabilidad de que los socios tomen los suplementos o la mantiene constante, pero no la disminuye. En este caso, el efecto del descuento en el precio de los suplementos sobre la tensión arterial reflejará el efecto de la medicación en quienes adhieren o responden de forma favorable al descuento, en lugar de reflejar el efecto en toda la población. Hay personas que deciden tomar o no tomar los suplementos de vitamina D de manera independiente de la presencia del descuento en el precio, a quienes se conoce como siempre tomadores o nunca tomadores. Estos sujetos no contribuyen a la medida de efecto calculado mediante el análisis de variable instrumental. Hay un último grupo de personas que reacciona de forma adversa al descuento, optando por no tomar los suplementos en su presencia, a quienes se conoce como desafiantes. El supuesto de monotonicidad asume que estas personas no existen en el contexto del estudio, por lo que tampoco contribuyen a la medida de efecto1.

Supongamos que en nuestro estudio la introducción del descuento en el precio de los suplementos se asocia efectivamente con un descenso en la tensión arterial de los socios (ver Figure 2). Si se cumplen las condiciones mencionadas, este descenso en la mortalidad puede ser atribuido con plenitud a la suplementación con vitamina D. Por lo tanto, este tipo de análisis permite establecer una relación de causa-efecto entre la variable de exposición y la variable de resultado a partir de datos observacionales, ya que a diferencia de otros enfoques no requiere la medición o el ajuste por otras variables. Sin embargo, como veremos en la próxima sección, de las cuatro condiciones mencionadas, la relevancia es la única que puede ser comprobada empíricamente en el contexto de un estudio observacional, mientras que las otras pueden ser difíciles de argumentar1, 3.

El análisis de variable instrumental se utiliza con frecuencia en economía y en otras ciencias sociales. Si bien es menos conocido en medicina, el análisis por intención de tratar de los ensayos clínicos sigue la misma lógica. En la Table 1 describimos cómo se aplican las cuatro condiciones mencionadas anteriormente a un experimento o ensayo clínico aleatorizado.

¿Cómo podemos estar seguros de que se cumplen las condiciones para el análisis de variable instrumental en un estudio observacional? Como fue mencionado, la relevancia es relativamente sencilla de demostrar, ya que está dada por el grado de correlación entre la variable instrumental y la variable de interés. Cuando la asociación es fuerte (es decir, un cambio en la variable instrumental está acompañada por un cambio similar en la variable de exposición), se dice que el instrumento es fuerte y cuando esta es débil, que el instrumento es débil. En general se prefiere un instrumento fuerte1, 3.

A diferencia de la relevancia, la validez no puede ponerse a prueba en forma empírica. Para asegurar que no exista ninguna causa en común entre la variable instrumental y la variable de resultado, la primera debería tener cierto carácter aleatorio o por lo menos ser externa al sistema de causas que se está evaluando. Algunos ejemplos de variables instrumentales utilizadas en la literatura científica son el precio de los medicamentos, la lotería para la relación entre riqueza material y longevidad, la preferencia de los profesionales por algún tratamiento o la asignación al azar de los genes durante la herencia1, 3.

En medicina, la aleatorización mendeliana es una aplicación del análisis de variable instrumental que aprovecha los mecanismos de la herencia descubiertos por Gregor Mendel, por los cuales los genes de una persona son asignados al azar durante la gametogénesis y la fecundación. Como los genes son asignados en forma aleatoria, esto asegura que no exista ninguna causa en común entre estos, que son utilizados como variable instrumental, y la variable de resultado (aunque con ciertos matices, como se comenta más adelante). Sin embargo, el supuesto de que un determinado gen no tiene efectos sobre el resultado por caminos diferentes a la variable de exposición puede tener mayor o menor plausibilidad biológica, pero es imposible de demostrar en forma empírica, ya que no podemos descartar que estén involucrados otros caminos causales. Esto sería equivalente a que en un ensayo clínico sean asignados al azar no solamente el tratamiento de interés si no muchos otros tratamientos cuyos efectos no consideramos y decidamos atribuir el efecto de todos los tratamientos a uno de ellos. Es difícil encontrar en la vida real un instrumento que sea perfecto; por este motivo han sido desarrollado métodos estadísticos que permiten llevar a cabo un análisis de variable instrumental con un instrumento débil o incluso con un instrumento no completamente válido3, 11, 12.

Un ejemplo interesante de aleatorización mendeliana es un estudio que pretendió evaluar si el consumo regular de alcohol aumentaba la tensión arterial. Para esto, utilizaron como variable instrumental un gen que codifica la enzima aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) que interviene en el metabolismo del alcohol. Las personas que heredan el alelo A de este gen carecen de la enzima y tienen una respuesta adversa al consumo de alcohol, motivo por el cual tienden a evitar su consumo. Este gen representa un instrumento que cumple con los supuestos de relevancia y validez, ya que es asignado al azar durante la gametogénesis y es poco probable que afecte a la hipertensión arterial a través de otros mecanismos que no sean el consumo de alcohol¹. En el estudio se observó que las personas que heredaban el alelo A tenían menores valores de tensión arterial. Por lo tanto, este trabajo no sólo muestra el rol causal del consumo de alcohol en la hipertensión arterial; además, al presentar un mecanismo de acción claro del gen, permite que sus efectos puedan replicarse como una intervención en el mundo real (p. ej., a través de la indicación de un medicamento que genere una reacción fisiológica adversa al consumo de alcohol, aunque en este caso la intervención sería poco factible)12, 13.

En definitiva, el análisis de variable instrumental en general y la aleatorización mendeliana, en especial, son estrategias que contribuyen a identificar relaciones de causa-efecto en muchas áreas de estudio, como la salud, en base a datos observacionales y complementan los enfoques de otros estudios epidemiológicos. Al igual que otros diseños, tienen sus fortalezas, ya que permiten controlar el efecto confundidor, y también sus debilidades, que se relacionan principalmente con la dificultad para encontrar un instrumento que sea a la vez relevante y válido, así como con el hecho de que no todas las relaciones causales identificadas pueden ser reproducibles mediante intervenciones en el mundo real, lo cual limita su aplicabilidad.

¹ Podría existir una violación al supuesto de independencia, si se tiene en cuenta que algunas poblaciones tienen mayor probabilidad de heredar un determinado gen y, en simultáneo, menor probabilidad de tener hipertensión arterial por otros motivos. Por esta razón en los estudios de aleatorización mendeliana, la ascendencia genética funciona como factor de confusión y se suele controlar ya sea mediante restricción (seleccionando individuos con una misma ascendencia) o mediante la estratificación12.

A Sergio Terrasa y Santiago Esteban por sus valiosos comentarios durante la preparación de este manuscrito.