Manejo farmacológico del sangrado irregular no menstrual asociado al uso de implantes anticonceptivos subdérmicos

Resumen

El spotting o sangrado irregular no menstrual es uno de los principales efectos secundarios de los implantes anticonceptivos, situación que se recomienda discutir con la usuaria previo a la colocación, para evitar falsas expectativas o temores que lleven a la extracción temprana del dispositivo. A propósito de una paciente sin antecedentes relevantes que consultó al centro de salud por spotting desde la colocación del implante cuatro meses antes, decidimos revisar la evidencia sobre la efectividad de los distintos esquemas farmacológicos para el manejo de este evento adverso. Luego de realizar una búsqueda bibliográfica concluimos que, si bien existe sustento para indicar algunos de los esquemas farmacológicos, este es aún débil y son necesarios estudios clínicos adicionales que brinden evidencia sólida sobre qué esquema en particular utilizar, evaluando sus riesgos y beneficios.

Escenario clínico

Una paciente de 21 años sin antecedentes clínicos de relevancia consulta al Centro de Salud por spotting desde la colocación de un implante anticonceptivo subdérmico de etonogestrel 4 meses antes, sin otros síntomas asociados. En la consulta se le explica que este sangrado probablemente sea un efecto secundario al uso del implante. Como alternativa a la extracción del dispositivo, se le ofrece la utilización de terapéuticas farmacológicas para intentar reducir y limitar el sangrado, tales como doxiciclina, anticonceptivos orales o ibuprofeno. La paciente decide optar por el esquema de doxiciclina 100 mg cada 12 hs por 5 días, y es citada a la semana siguiente para controlar su evolución.

Pregunta que generó el caso

En pacientes sanas usuarias de implante anticonceptivo subdérmico que presentan sangrados uterinos irregulares, ¿cuál es la efectividad de los distintos tratamientos farmacológicos disponibles para el manejo del spotting asociado al uso de estos implantes?

Estrategia de búsqueda

Utilizamos el motor de búsqueda de MEDLINE (PubMed), usando desde términos generales como 'Metrorrhagia' (Mesh) y 'Long-Acting Reversible Contraception' (Mesh) a búsquedas más específicas como 'treatment bothersome bleeding for implant users' e 'Implanon bleeding management', y aplicando los filtros para seleccionar ensayos clínicos aleatorizados (ECA), revisiones sistemáticas y/o metaanálisis. Uno de los artículos resultó ser una revisión Cochrane publicada en el año 20131 por lo que, además de seleccionar este trabajo, decidimos enfocarnos luego en publicaciones posteriores a esa fecha y seleccionamos cuatro estudios adicionales2, 3, 4, 5.

Algunos datos sobre el spotting asociado al uso de implante anticonceptivo subdérmico

El uso expandido de los métodos anticonceptivos reversibles de larga duración (LARC, por sus iniciales en inglés) se tradujo en los últimos años en una reducción de la tasa de embarazos no deseados, así como de la tasa de abortos inducidos. Por ejemplo, el programa Contraceptive CHOICE Project, implementado en la región de Saint Louis, EE.UU., informó una reducción de 79% en la tasa de embarazos no deseados así como en la tasa de abortos inducidos6.

Dentro de los LARC encontramos a los implantes subdérmicos liberadores de progestágenos, de los cuales actualmente existen varios tipos. Por ejemplo, Norplant® y Jadelle® son liberadores de levonorgestrel, mientras que Implanon® es liberador de etonogestrel. Este último es el único disponible en Argentina en la actualidad.

El principal efecto secundario relacionado con el uso de implantes anticonceptivos subdérmicos lo constituyen las alteraciones del ciclo menstrual y los sangrados uterinos anormales (entre los que se incluye el spotting o sangrado no menstrual irregular), presentes en hasta el 70% de las usuarias7. Las irregularidades del sangrado son la principal causa de retiro precoz del dispositivo6, 7. En Argentina, una encuesta realizada por la Dirección de Salud Sexual y Reproductiva a usuarias de implantes anticonceptivos de entre 15 y 24 años de edad documentó que, al año de colocado, alrededor del 20% de las mujeres no presentaba cambios en sus ciclos menstruales, aproximadamente el 25% presentaba amenorrea, y las restantes, sangrados irregulares con distinta frecuencia y magnitud. Este estudio también informó que entre el 13,1% de las mujeres que solicitaron el retiro del implante, la oligomenorrea o amenorrea fue la principal causa para discontinuar este método, seguida del aumento de peso y el sangrado abundante6, entre otras.

Con el fin de evitar el retiro precoz del dispositivo se han usado diversos medicamentos para disminuir la frecuencia o duración del spotting, tales como el ibuprofeno, la doxiciclina, el ácido tranexámico y los anticonceptivos orales, entre otros. Sin embargo, no solo se plantean varias drogas alternativas, sino también múltiples esquemas posológicos8, 9.

En esta revisión, las autoras nos propusimos evaluar la evidencia disponible acerca de la efectividad de las distintas opciones farmacológicas para el control del spotting asociado al uso de implantes subdérmicos anticonceptivos.

Resumen de la evidencia

Abdel-Aleem H, et al. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives. The Cochrane database of systematic reviews. 2013(10):Cd003449

Métodos. Revisión sistemática1 que incluyó estudios que analizaron tratamientos para la metrorragia asociada a distintos tipos de anticonceptivos con progestágenos (entre ellos, los implantes). Incluyó 33 ECA con 3.677 participantes; dos tercios de los ensayos tuvieron un riesgo de sesgo bajo o moderado.

Resultados. La Table 1 resume los resultados para el tratamiento del spotting asociado al uso de implantes anticonceptivos.

Table 1.Resumen de los estudios que evaluaron tratamientos farmacológicos para el spotting en usuarias de implantes anticonceptivos1. Nota: IC: intervalo de confianza

Tipo de implante	Intervención (vs. placebo)	Desenlace	N estudios (n participantes)	Riesgo Relativo (IC 95%)
Levonorgestrel	Estrógenos en diferentes formulaciones (etinilestradiol, 17‐beta estradiol o dietilestilbestrol)	Continuación del spotting durante el tratamiento	2 (153)	0,43 (0,30 a 0,61)
		Sangrado inaceptable luego del tratamiento	1 (84)	0,28 (0,14 a 0,58)
		Discontinuación del método anticonceptivo debido al sangrado	1 (100)	0,33 (0,01 a 7,99)
Levonorgestrel	Estrógenos + progestágeno (levonorgestrel)	Continuación del spotting durante el tratamiento	1 (91)	0,08 (0,03 a 0,24)
		Sangrado inaceptable luego del tratamiento	1 (87)	0,02 (0,00 a 0,29)
		Discontinuación del método anticonceptivo debido al sangrado	1 (100)	0,33 (0,01 a 7,99)
Etonogestrel (Implanon®)	Antiprogestágeno (mifepristona) + estrógeno	Continuación del spotting durante el tratamiento	1 (77)	0,04 (0,00 a 0,66)
		Discontinuación del método anticonceptivo a los 180 días de iniciar el tratamiento	1 (81)	0,76 (0,31 a 1,84)
Levonorgestrel	Antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno, ácido mefenámico, inhibidores de Cox-2)	Continuación del spotting durante el tratamiento	2 (107)	0,32 (0,20 a 0,51)
		Sangrado inaceptable luego del tratamiento	2 (107)	0,38 (0,25 a 0,60)
		Discontinuación del método anticonceptivo	1 (91)	0,34 (0,01 a 8,15)
Etonogestrel (Implanon®)	Antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno, ácido mefenámico, inhibidores de Cox-2)	Continuación del spotting durante el tratamiento	2 (107)	0,44 (0,24 a 0,81)
Levonorgestrel	Modulador selectivo del receptor de estrógeno (tamoxifeno)	Continuación del spotting durante el tratamiento	1 (100)	0,41 (0,21 a 0,80)
		Sangrado inaceptable luego del tratamiento	1 (100)	0,38 (0,16 a 0,88)
		Discontinuación del método anticonceptivo debido al sangrado	1 (100)	0,22 (0,05 a 0,98)
Levonorgestrel	Antifibrinolítico (ácido tranexámico)	Continuación del spotting durante el tratamiento	1 (68)	0,55 (0,32 a 0,92)
		Sangrado inaceptable luego del tratamiento	1 (68)	1,75 (0,85 a 3,62)
Etonogestrel (Implanon®)	Antiprogestágeno (mifepristona) + doxiciclina	Continuación del spotting durante el tratamiento	1 (72)	0,10 (0,01 a 0,71)
		Discontinuación del método anticonceptivo a los 180 días	1 (81)	0,33 (0,09 a 1,11)

Además, en las usuarias de implantes de levonorgestrel, el uso de antiprogestágenos redujo los días de sangrado en -6,56 días (intervalo de confianza [IC] del 95% ‐10,09 a -3,03) cuando fueron utilizados como tratamiento del spotting, y en ‐18,0 días (IC 95% ‐26,93 a -9,07) cuando fueron usados de manera profiláctica. En las mismas usuarias, el tratamiento con vitamina E redujo los días de sangrado en ‐4,40 días (IC 95% ‐5,02 a ‐3,78).

Finalmente, no se hallaron resultados estadísticamente significativos para los siguientes tratamientos: progestágenos vs. placebo (para el desenlace discontinuación del método anticonceptivo); doxiciclina vs. placebo o combinación de estrógeno y doxiciclina vs. placebo (para los desenlaces continuación del spotting durante el tratamiento y discontinuación del método anticonceptivo).

Conclusión. Algunas pacientes podrían beneficiarse con las intervenciones mencionadas, en particular para la interrupción de un episodio de sangrado en curso. Los tratamientos con estrógenos redujeron el número de días de un episodio de sangrado; sin embargo, con frecuencia el tratamiento resultó interrumpido debido a malestar gastrointestinal. Las combinaciones orales de etinilestradiol y levonorgestrel mejoraron los patrones de sangrado en las usuarias de Norplant®, pero las tasas de interrupción de los métodos no cambiaron.

Varios regímenes parecen prometedores con respecto a la regulación del sangrado, pero es necesario reproducir los resultados en ensayos de mayor tamaño. Los resultados de esta revisión no apoyan el uso clínico de cualquiera de los esquemas terapéuticos incluidos en los ensayos de manera rutinaria, en particular para un efecto a largo plazo.

Friedlander E, et al. Therapeutic Options for Unscheduled Bleeding Associated with Long-Acting Reversible Contraception. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015;42(4):593-603

Objetivo. Comparar la eficacia de distintos tratamientos para el manejo de sangrados uterinos no menstruales en las usuarias de LARC5.

Métodos. Revisión de la literatura que incluyó solo opciones de tratamiento disponibles en los EE.UU.

Resultados. Todos los dispositivos parecen tener mejor respuesta a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante cinco a siete días o al agente antifibrinolítico ácido tranexámico. Orientados a los resultados de las usuarias con implante de etonogestrel con sangrado irregular, el estudio resume las siguientes opciones terapéuticas:

Monoterapias

1. Ácido mefenámico 500 mg tres veces al día durante cinco días: se asoció a menos episodios de spotting durante las siguientes cuatro semanas en comparación con el placebo (10,5 días vs. 16,8 días; p < 0,05).
2. Doxiciclina 100 mg dos veces al día durante cinco días, iniciada el día 2 de un episodio de sangrado: el tiempo hasta el cese del sangrado fue de 4,8 días, en comparación con 7,5 días con placebo (p=0,001). Sin embargo, este beneficio no tuvo un impacto en patrones de sangrado posteriores.
3. Mifepristona 25 mg dos veces al día durante un día, iniciada en el segundo día de un sangrado: no se asoció significativamente con un cambio en el tiempo al cese del sangrado.

Terapias combinadas

1. Mifepristona 25 mg dos veces al día durante un día seguido de estradiol 20 mcg al día durante cuatro días: se asoció con una disminución significativa en el tiempo hasta el cese de la hemorragia (4,2 días frente a 7,5 días en el grupo placebo; p < 0,001); sin embargo, los episodios de sangrado subsiguientes no se retrasaron ni acortaron.
2. Mifepristona 25 mg dos veces al día durante un día seguido de doxiciclina 100 mg dos veces al día durante cinco días, iniciando en segundo día de sangrado: se observó una disminución significativa en el tiempo hasta el cese del sangrado (4,4 días vs. 6,4 días de placebo; p=0,01).
3. Doxiciclina 100 mg dos veces al día combinado con estradiol 20 mcg al día durante cinco días: no se asoció con un cambio en el tiempo hasta el cese del sangrado.
4. Ninguna de las terapias combinadas tuvo efecto sobre los patrones de sangrado posteriores más allá del período de tratamiento.

Conclusión. Se pueden recomendar los AINE para disminuir el spotting asociado al uso de LARC, aunque se necesitan estudios adicionales para identificar cuáles son las mejores intervenciones farmacológicas. Brindar tranquilidad debería ser la primera línea de tratamiento ante usuarias de implantes anticonceptivos de etonorgestrel con sangrado irregular asociado con el dispositivo. Para aquellas personas que desean una intervención farmacológica, evidencia modesta respalda el uso de ácido mefenámico, mifepristona asociada con estradiol, mifepristona asociada con doxiciclina o doxiciclina sola.

Guiahi M, et al. Short-Term Treatment of Bothersome Bleeding for Etonogestrel Implant Users Using a 14-Day Oral Contraceptive Pill Regimen: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2015;126(3):508-13

Objetivo. Evaluar si el uso de anticonceptivos orales (ACO) durante 14 días se asocia con una interrupción temporal del sangrado en usuarias de implantes anticonceptivos de etonogestrel que presentan spotting2.

Métodos. ECA doble ciego que reclutó usuarias de implantes de etonogestrel que reportaron siete días consecutivos o más de sangrado molesto. Las participantes fueron aleatorizadas para recibir 14 días de tratamiento diario con ACO (150 mcg de levonorgestrel y 30 mcg de etinilestradiol) o placebo. El resultado primario evaluado fue la proporción de mujeres en cada grupo que dejó de sangrar durante el tratamiento y continuó informando que no sangraba al finalizarlo. Los resultados secundarios fueron el número de días hasta que se produjo la interrupción del sangrado, el número de días sin sangrado durante el tratamiento, y el número de días hasta la recurrencia del sangrado después de la interrupción del tratamiento.

Resultados. Participaron del estudio 32 mujeres: 16 fueron asignadas al grupo intervención (ACO), y 16, al grupo placebo. La mayoría eran mujeres jóvenes, caucásicas, que informaban sangrado muy molesto, y ambos grupos tenían características basales similares. La interrupción del sangrado durante el tratamiento se observó en 14/16 mujeres del grupo ACO (87,5%) en comparación con 6/16 (37,5%) en el grupo placebo (Razón de probabilidades [OR] 11,7; IC 95% 1,9 a 70,2). Entre las mujeres asignadas a recibir ACO que lograron la interrupción del sangrado, 85,7% informó su recurrencia dentro de los 10 días posteriores a la interrupción del tratamiento.

Conclusión. El spotting en las usuarias de implantes anticonceptivos de etonogestrel por lo general se detiene con 14 días de tratamiento con ACO, pero el sangrado recurre en la mayoría de las mujeres dentro de los 10 días de su suspensión.

Edelman AB, et al. Treatment of Unfavorable Bleeding Patterns in Contraceptive Implant Users: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2020;136(2):323-32

Objetivo. Evaluar si un curso corto de tamoxifeno disminuye el sangrado molesto en usuarias de implantes anticonceptivos de etonogestrel3.

Métodos. Ensayo que reclutó usuarias de implantes de etonogestrel con sangrado frecuente o prolongado. El estudio involucró dos fases: 1) un ECA controlado, doble ciego, durante un período de referencia de 90 días al inicio del tratamiento, en el que las participantes fueron aleatorizadas para recibir 10 mg de tamoxifeno dos veces al día durante siete días, o placebo; 2) una fase abierta durante un segundo período de referencia de 90 días, en el que ambas ramas del estudio recibieron tamoxifeno.

Las mujeres debían comenzar a utilizar el fármaco asignado la siguiente vez que experimentaran spotting durante tres días consecutivos (iniciando el fármaco el tercer día) o de inmediato si habían presentado sangrado uterino durante al menos tres días consecutivos al momento de su inclusión en el estudio. Asimismo, las participantes debían volver a utilizar el fármaco cada 30 días si experimentaban spotting durante tres días consecutivos luego del primer tratamiento o los subsiguientes.

El desenlace primario evaluado fue el número total de días consecutivos sin sangrado uterino anormal luego del primer tratamiento. Los desenlaces secundarios incluyeron el tiempo hasta el cese del sangrado y hasta su reinicio luego del primer tratamiento, los patrones generales de sangrado y la satisfacción de las participantes (evaluada mediante una escala visual analógica de 0 a 100 mm).

Resultados. De las 112 mujeres que se inscribieron en el estudio, 88 (79%) completaron 90 días y 79 (71%) completaron 180 días. Las características de las participantes no difirieron entre los grupos y tenían una edad promedio de 24 años. Después del primer curso de tratamiento, las mujeres asignadas al grupo tamoxifeno informaron 9,8 días consecutivos más de amenorrea (IC 95% 4,6 a 15,0) que las asignadas al placebo.

En los primeros 90 días del estudio, las participantes del grupo tamoxifeno también experimentaron más días totales sin sangrado (mediana 73,5 [rango 24 a 89] vs. 68 [rango 11 a 81], p=0,001), y el tiempo hasta el reinicio del sangrado luego de finalizado el primer tratamiento fue mayor en el grupo tamoxifeno (mediana 12 días [rango 1 a 56] vs. 6 días [rango 1 a 38], p<0,001). Al final del estudio aleatorizado, las mujeres que recibieron tamoxifeno informaron una mayor satisfacción con su patrón de sangrado que las tratadas con placebo (mediana de 62 mm [rango 16 a 100]; vs 46 mm [rango 0 a 100]; p=0,023). Durante la fase abierta, no hubo diferencias significativas en la cantidad de días con o sin sangrado entre las mujeres originalmente asignadas a tamoxifeno y las asignadas al placebo (que recibieron su primer curso de tamoxifeno en este periodo).

Conclusión. Un curso corto de tamoxifeno reduce el spotting asociado al uso de implantes anticonceptivos de etonogestrel, mejorando la satisfacción de las usuarias. Estos resultados respaldan el uso de ciclos cortos (siete días), repetidos (controlados por la mujer, pero no más frecuentes que cada 30 días) de tamoxifeno como estrategia para mejorar los patrones de sangrado durante el uso del implante de etonogestrel.

Upawi SN, et al. Management of bleeding irregularities among etonogestrel implant users: Is combined oral contraceptives pills or nonsteroidal anti-inflammatory drugs the better option? J Obstet Gynaecol Res. 2020;46(3):479-84

Objetivo. Comparar la eficacia de los ACO y los AINE en el tratamiento de las irregularidades del sangrado en usuarias de implantes anticonceptivos de etonogestrel4.

Métodos. ECA controlado. Las participantes eran usuarias de implantes de etonogestrel (Implanon®) que reportaban sangrados irregulares frecuentes (más de cuatro episodios de spotting en los 90 días previos) o prolongados (uno o más eventos de spotting que hayan durado más de 10 días en el mismo periodo). Las mujeres fueron aleatorizadas para recibir uno de dos tratamientos: 20 mcg de etinilestradiol combinados con 150 mcg de desogestrel durante 42 días de forma continua (dos ciclos de 21 días), o ácido mefenámico 500 mg tres veces al día, durante dos cursos de cinco días cada uno, con 21 días de diferencia. El desenlace principal fue la proporción de mujeres en cada grupo que dejaron de sangrar durante el tratamiento y hasta el final del tercer mes. Entre los desenlaces secundarios se incluyó el número de días hasta la interrupción del sangrado una vez iniciado el tratamiento asignado.

Resultados. De las 42 mujeres incluidas en cada uno de los dos grupos; 32 mujeres (76,2%) asignadas a ACO y 15 mujeres (35,7%) asignadas a AINE dejaron de sangrar dentro de los siete días posteriores al inicio del tratamiento (p<0,05). La duración media de los días de sangrado en las mujeres tratadas con ACO fue significativamente menor en comparación con las asignadas a AINE (7,29 ± 3,16 frente a 10,57 ± 4,14 días; p<0,05). A los siete días o más de haber finalizado el tratamiento, seis mujeres del grupo ACO (14,3%) y tres mujeres (7,1%) del grupo AINE reportaron recurrencia en el sangrado (diferencia no significativa desde el punto de vista estadístico).

Conclusión. Los ACO resultaron ser más eficientes que el ácido mefenámico en el manejo de las irregularidades del sangrado asociadas al uso de implantes de etonogestrel. Sin embargo, el ácido mefenámico puede ser un método de elección en personas con dificultad para adherir al tratamiento con ACO o que presentan contraindicaciones para la terapia con estrógenos, como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.

Conclusión y recomendaciones

El uso de implantes subdérmicos, un método anticonceptivo de larga duración sin componente estrogénico, continúa en aumento en todo el mundo. Los episodios de sangrado vaginal asociados a su colocación adquieren relevancia debido a que limitan su aceptabilidad y disminuyen la adherencia de sus usuarias6.

De acuerdo a la evidencia recabada en esta revisión bibliográfica, concluimos que algunas mujeres se pueden beneficiar de algunas de las intervenciones mencionadas, tales como el uso de ACO, tamoxifeno o AINE por periodos cortos, en especial en el tratamiento agudo de un episodio de sangrado. Un tratamiento empírico inicial para el manejo de este problema podría ser un esquema con ibuprofeno 400 a 800 mg tres veces al día durante cinco a siete días o, en pacientes sin contraindicaciones, ACO combinados con baja dosis de estrógeno por 10 a 20 días10.

Sin embargo, la mayoría de los ensayos analizados contaban con un bajo número de participantes, los regímenes empleados fueron variables y la recurrencia del sangrado, una vez finalizado el tratamiento, fue frecuente en la mayoría de los casos. Por estos motivos, consideramos que aún son necesario ensayos clínicos de mayor escala que permitan confirmar los resultados favorables informados por algunos de los estudios resumidos.

Considerando que aún no disponemos de métodos claramente efectivos para el manejo del spotting asociado a este tipo de implantes, resulta indispensable resaltar la importancia del asesoramiento adecuado durante la etapa de consejería en anticoncepción, de manera tal que la persona pueda elegir aquel método que se ajuste mejor a sus necesidades y preferencias. En particular, es importante aclarar antes de la colocación de un implante anticonceptivo que el spotting que pudiese experimentar no suele representar un riesgo para la salud, y que puede o no disminuir con el uso continuo de este método10. La comunicación efectiva y la escucha activa del paciente continúan siendo herramientas clave en el manejo de estos potenciales efectos adversos.

Agradecimientos

A Natalia Mandel y Daniela Epstein por sus valiosos aportes durante la revisión de pares.